Anno 9 - N. 27/ 2010

STORIA DELLA MEDICINA

L’ERA ANTIBIOTICA - ALEXANDER FLEMING E LA PENICILLINA

That’s funny! - L’inizio di una nuova era in medicina: la lotta efficace alle malattie infettive.

di Francesco Piscitello

Alexander Fleming (Lochfield, 1881 – Londra, 1955)

La medicina popolare, in molte parti del mondo, ha sempre inconsciamente praticato forme rudimentali di trattamento che oggi chiameremmo antibiotico: valga per tutte l’applicazione di sterco di alcuni animali sulle ferite (che probabilmente produceva anche infezioni, oltre a rimuoverne), verosimilmente legata all’azione antibiotica di elementi della flora batterica intestinale presenti nello sterco. Ancor oggi i Maasai di Kenya e Tanzania medicano con sterco le incisioni praticate sul collo dei bovini salassati per ricavarne il sangue usato a scopo alimentare. Nella Grecia e nella Roma antiche, addirittura, sono state impiegate le stesse muffe.
L’idea che un microrganismo potesse distruggere la vita di un altro per proteggere la propria - fenomeno al quale Paul Vuillemin aveva dato, nel 1889, il nome di antibiosi - non era dunque nuova nel 1929, anno della scoperta di Fleming.

I PRECURSORI DI FLEMING
Già Louis Pasteur aveva notato che germi presenti nell’aria inibiscono l’accrescimento delle colture di carbonchio e Hankin aveva osservato la presenza di attività battericida presente nell’acqua del Gange, che egli correlava alla presenza di batteri - di cui il fiume non può che essere ricco! - ed alla loro azione di antibiosi nel senso di Vuillemin.
Furono molte, dopo Pasteur, le ricerche sul fenomeno dell’antibiosi, tra le quali quelle di Lister, Duchesne, Metchnikoff. Ma il vero precursore delle ricerche di Fleming, al quale può forse contendere il merito della scoperta, fu Vincenzo Tiberio.
Durante la permanenza ad Arzano presso alcuni parenti, Vincenzo Tiberio (1869-1915), medico di marina e batteriologo nato a Sepino, presso Campobasso, aveva notato che la frequenza delle infezioni intestinali aumentava dopo la ripulitura dei pozzi dalle muffe. Condusse quindi una ricerca presso l’istituto di igiene della facoltà medica di Napoli che si concluse, nel 1896, con il saggio Sugli estratti di alcune muffe pubblicato dalla stessa università nel quale scrive testualmente: “Appare chiaro che nella sostanza cellulare delle muffe esaminate sono contenuti dei principi solubili in acqua forniti di azione battericida”. Le muffe studiate da Tiberio erano del genere Penicillium.
Un anno dopo un altro studioso italiano, G. Bosio, isolava dal Penicillium glaucum, già studiato da Tiberio, una sostanza che chiamò arsina penicillare, il principio attivo antibatterico di quella muffa(1).

IL LISOZIMA
Alexander Fleming aveva studiato medicina presso il St. Mary’s Hospital di Londra dove, dopo un breve periodo di pratica chirurgica, iniziò la lunga collaborazione con sir Almroth Wright, direttore del dipartimento di inoculazione. Vice-direttore del dipartimento stesso nel 1919, docente di batteriologia nel 1928, succeduto alla direzione dopo il pensionamento di Wright nel 1946, si occupò costantemente di immunità naturale e artificiale (fagociti, opsonine, anticorpi) acquistando notorietà nel campo della sifilide per avere ideato una variante della reazione di Wasserman e per gli studi sull’azione del salvarsan di Ehrlich, un chemioterapico attivo sul treponema.
Nel 1921, a causa di un banale raffreddore, una goccia di muco nasale cadde sul terreno dove stava coltivando un microrganismo non noto: l’inquinamento inibì la crescita del germe che, a studi successivi, si rivelò sensibile solo al muco nasale che doveva contenere, evidentemente, un principio attivo determinante la lisi batterica. Al germe, non ancora descritto, il colto Wright assegnò il nome di Micrococcus lysodeikticus mentre Fleming chiamò lisozima la sostanza attiva scoperta e ne dimostrò, la presenza in numerosi liquidi e secreti organici: lacrime, saliva etc.
Il lisozima, tuttavia, suscitò un interesse soltanto scientifico e non clinico, dal momento che la sua efficacia nei confronti dei germi patogeni per l’uomo è assai scarsa: Fleming giustificò questa osservazione ipotizzando una resistenza acquisita da parte dei germi patogeni alla sostanza (2).

THAT’S FUNNY!
Nel luglio 1928, tornando da una vacanza, osservò che in una delle piastre sulle quali stava coltivando stafilococchi, che era stata inquinata da una muffa - il Penicillium rubrum, in un primo tempo erroneamente identificato come Penicillium notatum - era in atto una lisi batterica delle colonie prossime alla muffa inquinante. That’s funny! fu il commento di Fleming con il collega Merlyn Priyce: si era ripetuto l’evento che aveva già portato alla scoperta del lisozima. Il fatto che la penicillina, come era stato chiamato quel principio attivo, esercitasse la sua azione sui batteri ma non sui leucociti, come avviene per molti degli antisettici chimici, e non provocasse danno su altre strutture corporee la rendeva utilizzabile nella pratica clinica tanto da essere usata, in un primo momento, come antisettico locale. L’impiego topico, tuttavia, non dava risultati entusiasmanti e Fleming tornò al suo prediletto lisozima.
Nel 1940 però Howard W. Florey, iniettato in un topo un estratto non purificato della muffa, non verificò alcun danno all’animale. Incoraggiato da questa osservazione, procedette, con la collaborazione di un chimico, E. B. Chain e di uno specialista in microtecniche, N. G. Heatley, alla purificazione dell’estratto che fu inoculato in un volontario nel gennaio 1941 che non ne riportò alcun danno(3). Successivamente -12 febbraio dello stesso anno - un bobby di Oxford, Albert Alexander, guarisce in 24 ore da una sepsi. Questi promettenti risultati indussero Florey e Healey a recarsi negli Stati Uniti per curare gli aspetti commerciali della scoperta e per produrre la sostanza su vasta scala, cosa alquanto difficile in un’Inghilterra stremata dallo sforzo bellico. Nel 1942 la penicillina cominciava a far parlare di sé per i numerosi risultati positivi in campo clinico e Fleming, ottenuta una certa quantità di sostanza purificata, guarisce un paziente ricoverato al St. Mary’s e agonizzante per una meningite. L’era antibiotica era nata.

IL RUOLO DI FLEMING NELLA MEDICINA
La scoperta della penicillina è spesso portata ad esempio di serendipità, ossia della casuale scoperta di cose non cercate. Ma questo non rende giustizia a Fleming. Se non fosse stato un ricercatore accorto avrebbe gettato tra i rifiuti le piastre inquinate e redarguito i collaboratori per la loro scarsa attenzione e diligenza: invece, tanto a proposito del lisozima che della penicillina, seppe cogliere il significato degli eventi ed elaborare accurate ricerche di approfondimento.
Non c’è dubbio tuttavia che, se il merito della scoperta gli va riconosciuto - fatto salvo quanto dovuto agli italiani Tiberio e Bosio - va dato atto a Chain, Florey e Heatley di aver compreso forse meglio di lui le grandi potenzialità della scoperta: durante gran parte della sua vita di scienziato e di ricercatore, infatti, creatura prediletta fu più il lisozima che non la penicillina. Giustamente dunque la giuria del Nobel, nel 1945, assegnò il premio non soltanto a Fleming ma anche a Chain e Florey.
IL FRESCO E IL CALDO
Il riconoscimento dell’azione della penicillina non fu immediato. Quando Fleming, dopo la prima osservazione, impiantò la muffa nelle piastre dove si trovavano colonie di stafilococchi, non ottenne alcun risultato: le colonie non subivano danno. Uno studioso, Ronald Hare, fece però notare che il primo periodo della vacanza del ricercatore precedente la prima osservazione era stato caratterizzato da tempo fresco, il che facilita la crescita delle muffe ed ostacola quella dei batteri; il periodo successivo era stato invece più caldo, il che inibisce la crescita delle muffe e promuove quella dei batteri. Dunque, quando gli stafilococchi avevano cominciato a crescere, la penicillina doveva essere già presente nella coltura. Ciò significa che l’antibiotico è attivo non sugli organismi maturi ma solo durante la fase di crescita delle colonie, ossia durante la divisione cellulare. (*)
FLEMING E TIBERIO
È stato ipotizzato che Fleming possa essere stato a conoscenza dei lavori di Tiberio, tanto più che all’epoca Napoli era un centro di ricerca abbastanza importante anche internazionalmente: le pubblicazioni di Tiberio (e di Bosio) erano però redatte in lingua italiana.
Di questa ipotesi, d’altra parte, non esiste conferma. Resta in ogni caso l’orgoglio di sapere che le prime osservazioni che hanno portato a riconoscere l’esistenza della sostanza che avrebbe segnato il crinale tra due epoche della medicina - l’era pre-antibiotica e l’era antibiotica - sono state fatte sotto il nostro cielo.
IMMAGINI A COMMENTO
La muffa Penicillium
Il St Mary's Hospital
Fleming in laboratorio
Attività di ricerca sulla penicillina (1943)
Cristallo di lisozima
Struttura della molecola di lisozima (schematica)
Apparecchiatura per
la produzione industriale della penicillina
(1953, Collezione fotografica ISS)
Pubblicità della penicillina per la cura della gonorrea (1944)
Ritratto di Howard W. Florey
Ritratto Boris Chain